Epigenetik: Psychotherapie für die Gene? – Spektrum.de

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Die Macht des Epigenoms

Histonmodifikationen, DNA-Methylierung und miRNA (microRNA) stellen epigenetische Modifikationen dar, die in ihrer Gesamtheit (»Epigenom«) die Aktivität der Gene regulieren. So ist die Desoxyribonukleinsäure (DNA) perlschnurartig und mehr oder weniger eng um bestimmte Proteine gewickelt, die Histone. In sehr dicht gepackten Bereichen kann die DNA nicht abgelesen werden, die hier liegenden Erbanlagen sind inaktiv. Molekülteile an den Histonen verändern die Dichte und damit, inwieweit die Gene zugänglich sind. Zudem verhindern mit der DNA verknüpfte Methylgruppen an bestimmten Stellen, dass der Ablesevorgang startet. Aber auch bereits abgelesene Gene müssen sich nicht unbedingt auswirken – nämlich, wenn miRNA an die Boten-RNA (mRNA) bindet, die die Information für das herzustellende Protein enthält. Dadurch blockiert sie die Proteinsynthese oder bewirkt sogar einen schnellen Abbau der Boten-RNA.

Ausgelöst wird die Hypomethylierung von FKBP5 möglicherweise durch Stress in frühester Kindheit, und zwar durch Kortisol selbst. Elisabeth Binder und ihr Fachkollege Torsten Klengel haben diesen Zusammenhang vor einigen Jahren an menschlichen Hirnzell-Vorläufern untersucht: Wenn sie dem Nährmedium der Zellkulturen das Stresshormon zugaben, verlor FKBP5 in den Zellen einen Teil der Methylgruppen.

Erstaunlicherweise haben Traumata bei Erwachsenen nach derzeitigem Kenntnisstand kaum mehr Einfluss auf die Methylierung von FKBP5. »Bis ins Letzte geklärt sind diese Zusammenhänge noch nicht«, sagt Angelika Erhardt, Angstforscherin vom Münchner Max-Planck-Institut. »Es gibt offensichtlich besonders vulnerable Phasen in der frühen Kindheit oder später in der Pubertät, in denen Stress deutlich stärkere Auswirkungen auf molekularer Ebene hat.«

Hinzu kommen weitere Faktoren, die das Krankheitsrisiko beeinflussen und die Ursachenforschung noch ein Stück komplizierter machen. So spielt neben der epigenetischen Gravur natürlich die Erbinformation selbst eine Rolle. Sowohl bei FKBP5 als auch beim MAOA-Gen gibt es etwa verschiedene Varianten, die schon per se deutlich aktiver sind – ohne jeden epigenetischen Einfluss. Wenn diese »Risikogene« durch Hypomethylierung noch stärker aktiviert werden, wird es brenzlig. »Bei der Monoaminoxidase A sehen wir dieses Zusammenspiel sehr deutlich«, erklärt die Freiburger Wissenschaftlerin Katharina Domschke. »Das kann zum Beispiel bedeuten, dass wir das doppelt aktivierte MAOA-Gen zunächst pharmakologisch hemmen müssen, bevor die Patientinnen überhaupt auf eine Psychotherapie ansprechen können.«

Die Zahl der Befunde, die einen Zusammenhang zwischen Epigenetik und psychischen Erkrankungen nahelegen, wächst und damit auch die Hoffnung, die Erkenntnisse klinisch nutzbar zu machen. »Wenn wir etwa mit molekularen Markern testen können, ob das Stresssystem durch frühkindliche Umwelteinflüsse in seiner Funktionalität verändert wurde, dann können wir eventuell präventiv eingreifen, noch bevor es zum Ausbruch einer psychischen Erkrankung kommt«, erklärt Max-Planck-Forscherin Angelika Erhardt. Gibt es womöglich irgendwann eine Art Bluttest, der anzeigt, für wen Präventionsmaßnahmen besonders wichtig wären? »Das ist noch Zukunftsmusik«, betont Erhardt. Eher wäre es möglich, auf Basis der Forschungsergebnisse die Therapie von Patienten individueller zu gestalten. »Es gibt zum Beispiel Hinweise darauf, dass Betroffene mit einem spezifischen Methylierungsprofil nicht so gut auf bestimmte Formen der Behandlung ansprechen«, sagt sie. »In solchen Fällen könnte man also die epigenetische Information für die Wahl der erfolgversprechendsten Therapieform nutzen.«

Etwa bei der Depression: Medizinern steht heute ein ganzes Arsenal verschiedener Pharmaka zur Verfügung, um die Erkrankung zu behandeln. Ihnen allen ist gemeinsam, dass sie in den Hirnstoffwechsel eingreifen und so die Konzentration wichtiger Botenstoffe wieder ins Gleichgewicht bringen sollen. Jedoch tun sie das auf verschiedenen Wegen und funktionieren dabei nicht bei allen Betroffenen gleich gut. Viele Patienten finden erst nach etlichen Fehlversuchen ein Präparat, das ihnen hilft. Ein zermürbender Prozess, zumal es ohnehin oft einige Wochen dauert, bis sich herausstellt, ob ein bestimmtes Antidepressivum anschlägt. Der Grund: Das Gehirn muss sich zunächst anpassen.

Das gilt etwa für die so genannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer SRI (das Kürzel steht für »serotonin reuptake inhibitor«). Serotonin wird von bestimmten Nervenzellen an den Synapsen ausgeschüttet, und es wirkt nicht nur angstlösend, sondern auch stimmungsaufhellend. SRI verhindern, dass der Botenstoff nach der Freisetzung zu rasch wieder in die abgebende Nervenzelle zurücktransportiert wird. Somit sollte mehr Serotonin bei den Empfängerzellen ankommen und dadurch eine stärkere Wirkung entfalten. Doch so leicht lassen sich die Nervenzellen nicht überlisten. Denn die Serotonin produzierenden Zellen tragen selbst einen Serotonin-Fühler. Erhöht sich durch die SRI im synaptischen Spalt die Menge des Glückshormons, drosseln sie die Neuproduktion des Transmitters einfach. SRI mögen also verhindern, dass Serotonin zurück in die Zelle geschafft wird. Gleichzeitig bremsen sie aber seine Ausschüttung, was den Effekt konterkariert.

»Es gibt offensichtlich besonders vulnerable Phasen in der frühen Kindheit oder später in der Pubertät, in denen Stress deutlich stärkere Auswirkungen auf molekularer Ebene hat«
(Angelika Erhardt, Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München)

Allerdings – und hier kommt die Epigenetik ins Spiel – verliert der Fühler normalerweise nach ein paar Tagen an Empfindlichkeit. Erst jetzt beginnt das Medikament tatsächlich zu wirken. Studien zufolge scheinen bei manchen Patienten jedoch bestimmte epigenetische Schalter zu verhindern, dass der Serotoninrezeptor abstumpft. Die Betroffenen sprechen daher auf die SRI-Behandlung nicht an. Wüsste man vorher von ihrer epigenetischen Voreinstellung, würde man gleich ein anderes Medikament wählen.

Viele dieser Ergebnisse zur Epigenetik sind noch mit Vorsicht zu genießen. Zu jung ist das Forschungsfeld, zu klein sind die Stichproben vieler Studien, zu komplex die Krankheiten, um die es geht. »Psychische Störungen haben nie eine einzige Ursache«, betont Angelika Erhardt. »Ob wir erkranken oder nicht, hängt von der Kombination aus vielen Risiko- und schützenden Genen plus ihrer Epigenetik ab. Und dieses Puzzle ist noch nicht vollständig zusammengesetzt, so interessant die Einzelbefunde auch sein mögen.«

Fragezeichen und Streitpunkte

Hinzu kommen methodische Unzulänglichkeiten. In der Regel können Forscher epigenetische Modifikationen im Gehirn etwa nach frühkindlichem Trauma nur im Tiermodell oder an verstorbenen Menschen nachweisen. Bei lebenden Personen weichen sie oft auf Blutproben aus. Es gibt zwar Grund zur Annahme, dass man aus der Methylierung in Blutzellen teilweise auf jene in Hirnzellen rückschließen kann. Und was MAOA betrifft, belegten US-amerikanische Neuroforscher um Elena Shumay mit Hirnscans sogar: Je stärker das Gen in Blutzellen methyliert ist, desto weniger zugehöriges Enzym findet sich im Gehirn von Probanden. Dennoch stellt die Messung epigenetischer Marker im Blut einen gewichtigen Vorbehalt dar, der bei der Bewertung der Ergebnisse berücksichtigt werden muss, betont Katharina Domschke. In vielen Fällen ist zudem noch nicht bewiesen, ob die betrachteten Methylierungen die Aktivität des betreffenden Gens wirklich beeinflussen.

So aufregend die Ergebnisse sind, es bleiben noch sehr viele Fragezeichen. Etwa: Können epigenetische Veränderungen von Mutter oder Vater auf die Kinder vererbt werden? Manche Forscher haben beobachtet, dass sich ein Trauma noch bis in die Enkelgeneration auswirken kann – und machen dafür eine Weitergabe der epigenetischen Gravur an die Nachkommen verantwortlich. Nach heutigem Kenntnisstand wird aber bei Säugetieren der größte Teil der Markierungen in den Ei- und Samenzellen erst einmal auf die »Werkseinstellung« zurückgesetzt. Ob es eine generationenübergreifende epigenetische Vererbung beim Menschen gibt, ist daher unter Experten höchst umstritten.

Epigenetik bei psychischen Störungen

Obwohl jede Zelle eines Organismus dieselbe Erbinformation (Nukleotidsequenz) enthält, werden je nach Zelltyp und Umweltsituation nur bestimmte Gene aktiv. Geregelt wird die Genaktivität zum Teil durch »epigenetische« Faktoren wie Methylgruppen an der DNA. Sitzen sie an bestimmten Stellen, verhindern die Anhängsel, dass der Ablesevorgang startet. Wird ein Risikogen derart »stumm« geschaltet, wirkt es sich nicht negativ aus. Diese epigenetische Prägung ist relativ stabil und bleibt bei der Zellteilung innerhalb des Gewebes erhalten. Umwelteinflüsse wie Ernährung oder Traumata können sie jedoch verändern und im schlimmsten Fall Erkrankungen fördern. Umgekehrt vermögen laut Studien geeignete therapeutische Interventionen das gesunde Methylierungsmuster wiederherzustellen.

Iris Kolassa, Leiterin der Abteilung Klinische und Biologische Psychologie der Universität Ulm, hat 2019 eine Studie zur Frage der Vererbbarkeit epigenetischer Prägungen vorgelegt. Das Team hatte schwangere Frauen untersucht, die als Kind misshandelt worden waren. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe war bei ihnen das FKBP5-Gen in Blutzellen hypomethyliert. Jedoch fand sich das epigenetische Muster der Mütter bei den Neugeborenen nicht wieder. »Für mich ist die Frage nach dem epigenetischen Beitrag zu psychischen Störungen insgesamt noch nicht abschließend beantwortet«, sagt Kolassa. Traumatische Belastungen wirkten auf vielen Ebenen: »Die Epigenetik ist nur eine davon.«

Anja Juchem hat ihre Panikattacken inzwischen überwunden. Bei einer Therapeutin für »Somatic Experiencing« lernte sie, ihre Gedanken von ihren körperlichen Empfindungen während des Anfalls zu trennen. »Dadurch habe ich gemerkt, dass die Angstgefühle immer zuerst da waren«, sagt sie. »Mein Kopf hat dann dazu die passende Geschichte erfunden, den Grund für meine Panik.« Diese Einsicht half ihr, sich vor Augen zu führen, wie wenig bedrohlich die Situation in Wirklichkeit war. Schon nach ein paar Sitzungen ging es ihr deutlich besser; einige Monate später verschwanden die Angstanfälle – so plötzlich, wie sie gekommen waren.